статья размещена в номере 22/1 за ноябрь 2007 года, на стр. 73, 78

Дисфункція жирової тканини як вирішальний чинник розвитку цукрового діабету 2 типу

Продовження. Початок у № 10/1

Вільні жирні кислоти
Численні експериментальні та клінічні дослідження показали, що між рівнем ВЖК у плазмі крові, ступенем внутрішньом’язового утримання ліпідів та розвитком системної резистентності до інсуліну існує пряма суттєва залежність. Розкрито й основні молекулярні механізми ВЖК-індукованого пригнічення чутливості скелетних м’язів до інсуліну. Гостре або хронічне підвищення концентрації ВЖК у плазмі асоціюється зі збільшенням у м’язових клітинах кількості діацилгліцерину та ефіру довголанцюгових жирних кислот – CoAs. Обидві сполуки активують протеїнову кіназу Сδ, що стимулює серинове фосфорилювання з подальшим пригніченням тирозинового фосфорилювання IRS-1, що унеможливлює адекватну відповідь клітини на інсулін. Окрім блокади інсулінового сигнального шляху, ВЖК інгібують активність глікогенової синтази за рахунок активації протеїнової кінази В, тим самим зменшуючи продукцію глікогену в м’язах. З інших ефектів ВЖК слід відзначити їх активуючу дію на окислення самих ВЖК у м’язових клітинах з одночасною інгібіцією процесів окислення глюкози та пригнічення транслокації ГЛЮТ-4. Усе це призводить до зменшення включення глюкози у м’язи та прогресивного розвитку нечутливості тканини до інсуліну. Зважаючи на те, що скелетні м’язи за рахунок дії інсуліну поглинають близько 80-90% глюкози, ця інсулінорезистентність відіграє найсуттєвішу роль у розвитку ЦД 2 типу та інших патологічних станів, включаючи і метаболічний синдром Х.
Збільшення концентрації ВЖК у периферичній крові має пряме відношення до стимуляції синтезу ендогенної глюкози – іншої причини розвитку гіперглікемії при ЦД 2 типу. Дослідження in vitro показали, що ВЖК плазми є сильнодіючим стимулятором продукції глюкози печінкою унаслідок активації процесів глюконеогенезу. При цьому в хворих на ЦД рівень ВЖК і ступінь окислення ліпідів натще суттєво підвищуються та корелюють зі збільшеною концентрацією глюкози натще і базальною продукцією глюкози печінкою. В основі цих змін лежить зростання вмісту в крові ВЖК, що супроводжується посиленим їх включенням у гепатоцити, активацією процесів їх окислення й акумуляцією ацетил-КоА, що активує ферменти глюконеогенезу – піруваткарбоксилазу та фосфоєнолпіруваткарбоксикіназу, а також глюкозо-6-фосфатазу, яка контролює вивільнення глюкози із гепатоцитів. Посилене окислення ВЖК забезпечує накопичення енергії у вигляді АТФ для здійснення глюконеогенезу, збільшення кількості жирних кислот індукує резистентність гепатоцитів до інсуліну за рахунок блокади інсулінового сигнального каскаду, що є причиною пригнічення дії інсуліну відносно супресії глюконеогенезу. Крім того, усі зазначені ефекти підвищеної концентрації ВЖК у плазмі проявляються на тлі збільшеного вмісту в крові глюкагону, посилення чутливості до нього клітин печінки та інтенсифікації включення циркулюючих глюконеогенних попередників. Слід також пам’ятати, що жирні кислоти – це джерело синтезу печінкою ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), збільшення концентрації яких у крові є одним із проявів діабетичної дисліпідемії.
Отже, можна дійти висновку, що ВЖК є своєрідним медіатором системної дії ТНФα щодо формування інсулінорезистентності на рівні організму, зокрема в скелетних м’язах та печінці. Крім цього, ТНФα, як було встановлено в дослідженнях на адипоцитах мишей і людини, суттєво пригнічують експресію мРНК адипонектину та його секрецію, що може бути причиною невпинного зниження вмісту цього цитокіну в циркуляції при збільшенні ожиріння, а також прогресування нечутливості скелетних м’язів до інсуліну внаслідок пригнічення процесів окислення жирних кислот. Непряма системна дія ТНФα на розвиток гіперглікемії пов’язана з його участю разом з іншими цитокінами в процесах активації гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі.
Стан інсулінорезистентності при ожирінні може реєструватися задовго до появи клінічних ознак ЦД 2 типу, оскільки знижена чутливість до інсуліну може компенсуватися збільшеним синтезом цього гормону в підшлунковій залозі. Проте з часом здатність β-клітин продукувати інсулін порушується, пригнічується процесінг проінсуліну і секреція інсуліну, зменшується кількість секретуючих клітин та відбувається відкладання амілоїду в острівцях Лангерганса. При цьому виникає дисфункція β-клітин, що є критичною для прогресування ЦД. На сьогодні є всі підстави вважати, що причиною порушень у функціонуванні інсуліносекреторних клітин можуть бути саме прозапальні цитокіни та ВЖК.
Відомо, що в нормальних умовах після вживання їжі в плазмі крові відбувається збільшення концентрації ВЖК, що є однією з причин підвищеного надходження їх у цитоплазму β-клітин. У цитозолі вони перетворюються у свої КоА-деривати, які стимулюють секрецію інсуліну, тобто ВЖК у цьому випадку діють у тандемі з постпрандіальною гіперглікемією відносно посилення екзоцитозу гранул, що містять інсулін. Цей ефект відбувається під час короткочасного збільшення вмісту ВЖК у плазмі (2-4 год), тоді як більш пролонгована їх експозиція (48 год і більше) зумовлює недостатню відповідь β-клітин на глюкозу.
Згадана інгібіторна дія хронічного підвищення концентрації ВЖК у крові є більш вираженою в осіб, схильних до розвитку ЦД 2 типу, та, навпаки, зниження їх вмісту в плазмі сприяє відновленню інсулінової секреції у хворих на ЦД. Слід зазначити, що тривала ліпідемія спочатку маніфестується лише пригніченням фізіологічної секреції інсуліну, але з часом вона змінюється прогресуючим апоптозом секретуючих елементів зі зменшенням маси β-клітин в острівцях понад 50%. Це пояснюється тим, що КоА-деривати жирних кислот у цитоплазмі клітин стимулюють утворення цераміду, який активізує синтез підвищеної кількості оксиду азоту (NO) – молекул-убивць β-клітин.
Вищезазначені ефекти ВЖК на інсулінсекретуючі клітини острівців Лангерганса можна розглядати як прояв непрямої дії ТНФα на формування дисфункції β-клітин. У той же час є свідчення і про існування прямого втручання цього цитокіну в процеси функціонування цих елементів. Насамперед слід зазначити, що, як і в інших чутливих до інсуліну тканинах, ТНФα блокує інсулінсигнальний шлях у β-клітинах, зумовлюючи в них резистентність до гормону. Постулюється, що цей механізм може бути однією з причин формування дисфункції β-клітин і ЦД 2 типу. Існує й альтернативна можливість. Встановлено, що пригнічення туморнекротичним фактором тирозинкіназної активності й секреції інсуліну можна повністю зняти застосуванням інгібітору індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) – аміногуанідину. Передбачається, що неспроможність проходження сигналу від інсулінового рецептора зумовлена стимуляцією ТНФα синтезу NO та пригніченням клітинного метаболізму, зокрема в мітохондріях. Активація продукування NO та гальмування метаболічних процесів β-клітин може відбуватися і за рахунок ІЛ-1, синтез якого резидентними макрофагами острівців збуджується саме ТНФα. Накопичення NO відповідальне й за апоптотичну загибель β-клітин та втрату функціонального потенціалу інсулярним апаратом у цілому.
Отже, ТНФα, що продукується в жировій тканині при ожирінні й схильності до розвитку ЦД 2 типу, є одним із основних чинників, який відповідає за формування як інсулінорезистентного синдрому, так і дисфункції β-клітин.

Інтерлейкін-6
Особливе місце у формуванні різних проявів ЦД 2 типу посідає ІЛ-6, що належить до плейотропних прозапальних цитокінів, який секретується багатьма типами клітин, включаючи імуноцити, макрофаги, ендотеліальні клітини, міоцити, фібробласти, ліпоцити. Цей цитокін циркулює як варіабельний глікозильований протеїн із молекулярною масою від 22 до 27 кДа, а його біологічна активність проявляється при з’єднуванні з відповідним рецептором – ІЛ-6Р.
Ефекторні функції ІЛ-6 визначаються природою та генетичною програмою клітин, з якими він взаємодіє. Так, ІЛ-6 бере активну участь у диференціюванні моноцитів у макрофаги, стимулює експресію генів гепатоцитів і макрофагів, відповідальних за синтез білків гострої фази, сприяє посиленню синтезу ТНФα макрофагами при дії ліпополісахаридів, індукує проліферацію гладеньком’язових волокон судин, експресію на них адгезивних молекул ICAM-1, регулює розвиток гіпофізу, секрецію гормонів та механізми зворотного контролю функціонування ГГН осі тощо.
Асоціацію підвищеного рівня ІЛ-6 з інсуліновою резистентністю було визначено низкою епідеміологічних та генетичних досліджень. Встановлено, що концентрація цього цитокіну в плазмі прямо пропорційна ступеням ожиріння та втрати чутливості тканин до інсуліну. Підвищений вміст у крові ІЛ-6 є також прогностичним маркером розвитку ЦД 2 типу, а в подальшому і виникнення інфаркту міокарда. Зменшення маси тіла у пацієнтів супроводжується суттєвим зниженням концентрації ІЛ-6 як у плазмі, так і жировій тканині, а генетичні дослідження продемонстрували високий рівень кореляції між інсулінорезистентністю і поліморфізмом ІЛ-6 в положенні 174.
На відміну від ТНФ, ІЛ-6 проявляє свою активність не лише локально, а й, що більш важливо, системно. Це пов’язано з його здатністю виділятися у значній кількості з жирової тканини в кровообіг, про що свідчить суттєва артеріовенозна різниця між концентраціями цього цитокіну, яка вимірювалася в ложі підшкірного жиру. У той же час відомо, що більшу частку циркулюючого ІЛ-6 становить цитокін оментальної жирової тканини, який через портальну систему надходить безпосередньо в печінку. Взагалі підраховано, що у нормі жировою тканиною секретується близько 30% ІЛ-6, що циркулює у периферичній крові, і його частка відчутно збільшується в міру зростання ожиріння та пов’язаної з ним інсулінорезистентності. Слід також відзначити існування паралелізму між експресією ІЛ-6 і експресією ТНФα в жировій тканині та вмістом ВЖК у плазмі. З огляду на те що ІЛ-6 жирового походження продукується не стільки адипоцитами, скільки стромальними клітинами, а ТНФα володіє властивістю стимулятора синтезу ІЛ-6, цілком слушно припустити, що збільшення вмісту ВЖК і ІЛ-6 в крові людей із ожирінням та хворих на ЦД 2 типу відбиває зазначену функцію тумор-некротичного фактору. Тим більше, що ІЛ-6, хоча і пригноблює активність ліпопротеїнової ліпази жирових клітин, на відміну від ТНФα не стимулює процесів ліполізу.
Роль ІЛ-6 у формуванні інсулінової резистентності до кінця все ще не визначено. Перші дослідження показали, що цей цитокін певним чином змінює метаболізм глюкози в печінці. Так, додавання ІЛ-6 до культури гепатоцитів стимулювало активність глікогенфосфорилази та супроводжувалося вивільненням глюкози. За деякими даними збільшення продукції печінкової глюкози асоціюється із супресією тирозинового фосфорилювання IRS-1 та зменшенням активності, пов’язаної з цим субстратом, фосфатидилінозитол 3-кінази (РІ 3-кіназа) в ізольованих гепатоцитах. Подібний механізм інсулінової резистентності може мати місце й у скелетних м’язах.
Альтернативна гіпотеза ґрунтується на феномені збільшення під дією ІЛ-6 вмісту внутрішньом’язових дериватів жирних кислот-КоА, що, як детально розглядалося під час аналізу механізмів інсулінової резистентності за участю ВЖК, є однією з причин зниження чутливості клітин до інсуліну. Отже, на основі викладеного, можна припустити, що ІЛ-6-індукована резистентність до інсуліну в скелетних м’язах зумовлена накопиченням у клітинах метаболітів жирних кислот, а також дефектами молекулярних елементів у ланцюгу передачі сигналу від інсулінового рецептора до генетичного апарату клітини.
Окрім вищезазначеного, ІЛ-6 разом із ТНФα та ІЛ-1 має відношення і до формування інших проявів ЦД 2 типу і МС, оскільки ці цитокіни є медіаторами відповіді ГГН системи на стрес і запалення. Усі три прозапальні цитокіни (кожний окремо або в синергізмі) відчутно активують ГГН вісь на рівні гіпоталамуса, гіпофіза та наднирків, що проявляється зростанням вмісту глюкокортикоїдних гормонів у периферичній крові, що є характерним і для ЦД.
Цитокіни та їх рецептори експресуються як у гіпоталамусі, так і в передній долі гіпофіза. В разі збільшення концентрації прозапальних цитокінів у циркуляції (за опасисто-асоційованої інсулінорезистентності це насамперед стосується ІЛ-6) відбувається активація процесів експресії кортиколіберину та АКТГ. При цьому цей механізм опосередковано JAK-STAT-сигнальним каскадом. Відносно стимуляції синтезу гіпофізом проопіомеланокортину (ПОМК) визначається очевидний синергізм у дії ІЛ-6 і кортиколіберину, хоча функція останнього здійснюється через активацію АМФ-залежного сигнального шляху. Встановлено, що таке дублювання сприяє швидшому реагуванню ГГН системи на стрес, запалення та інфекцію.
Цілком природно, що збільшення синтезу АКТГ зумовлює активацію кори наднирків та стимулює продукцію глюкокортикоїдів. У той же час ІЛ-6 спроможний і прямо індукувати синтез кортикостероїдів наднирниками. Отже, ІЛ-6 є стимулятором функціонування ГГН осі на рівні усіх трьох її компонентів і може розглядатися (разом з іншими цитокінами) як необхідний елемент регуляції її активності, особливо в разі дії на організм стресу.
Отже, є усі підстави вважати, що інсулінорезистентність в осіб із ожирінням та при формуванні ЦД 2 типу супроводжується розвитком реакцій хронічного стресу, одна з яких – гіперглікемія – є нормальною захисною реакцією на екстремальну ситуацію для постачання глюкозою мозку, еритроцитів, фагоцитів та репродуктивних клітин. Проте на тлі існуючої нечутливості тканин до інсуліну додаткова стрес-індукована гіперглікемія, безумовно, набуває й обтяжливого значення для збереження нормального метаболічного контролю.
Гіперглікемія, що розвивається внаслідок стресу, має складний ґенез, оскільки адаптаційні реакції супроводжуються залученням значної кількості центральних і периферичних ефекторів нейроімуноендокринної системи регуляції. Також слід враховувати хронічний характер стресу за опасисто-індукованої інсулінорезистентності, зважаючи на постійну продукцію жировою тканиною ІЛ-6 та інших цитокінів. Гіперкортицизм у такому разі сприяє збільшенню маси вісцерального жиру, а отже, й посиленню нечутливості до інсуліну. З іншого боку, кортизол викликає катаболізм жирів (ліполіз), що проявляється периферичною гіперхолестеринемією та збільшенням включення жирів у клітини інсулінозалежних органів і тканин, призводячи до подальшої інтенсифікації інсулінорезистентності. Крім того, глюкокортикоїди володіють якістю помірного стимулятора глюконеогенеза з одночасною пермісивною дією щодо такої ж активності катехоламінів, глюкагону і гормону росту, концентрація яких також зростає у ситуації стресу. Отже, стимуляція прозапальними цитокінами, насамперед ІЛ-6, активності ГГН осі в осіб із ожирінням призводить до гіперхолестеринемії, збільшення ступеня інсулінорезистентності, рівня гіперглікемії та потреб організму в інсуліні.
Стан хронічного стресу не обмежується зрушеннями в метаболізмі й маніфестується низкою інших проявів. Це відомі й глибоко проаналізовані в наукових оглядах кардіоваскулярні та нейроендокринні ефекти, депресія, пригнічення синтезу статевих гормонів і лібідо, порушення функції шлунково-кишкового тракту, формування остеопорозу тощо, які, як правило, супроводжують ЦД 2 типу та метаболічний синдром Х. Кожен із них може проявитися по-різному залежно від генетичних і конституціональних особливостей індивіда.
Активація ГГН осі супроводжується ґрунтовною гальмуючою дією щодо функціонування імунної системи, оскільки кортизол пригнічує фактично всі компоненти імунної реакції. При цьому в контексті проблеми, що розглядається, це явище слід розглядати з огляду на хронічний перебіг гіперкортицизму внаслідок постійного продукування прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-6.
На тлі гострого стресу комбінована дія кортизолу і катехоламінів пригнічує секрецію ІЛ-12 та стимуляцію синтезу ІЛ-10, що призводить до зміни нормального співвідношення субпопуляцій Т-хелперів (Тх) у бік превалювання Тх2-лімфоцитів. У результаті відбувається переключення імунної реакції з клітинної на переважно гуморальну. За гострої ситуації така реакція є транзиторною і має адаптивний характер, але в разі хронічного стресу вона приховує певну небезпеку, роблячи організм чутливим до деяких інфекцій і злоякісних пухлин, захист від яких здійснюється саме ефекторами клітинної імунної відповіді.
Прозапальні цитокіни володіють ще однією функціональною особливістю. Встановлено, що вони є специфічними індукторами синтезу печінкою білків гострої фази – С-реактивного білка (СРБ), сироваткового амілоїду А, фібриногену, фактора Вілебранда, компонентів комплементу, інгібітору активатора плазміногену (РАІ-1), ліпопротеїну (а) – Лп(а) – тощо. У цьому плані за опасистої інсулінорезистентності й початкової фази розвитку ЦД 2 типу найбільшого значення набуває ІЛ-6, який, як уже зазначалося, має змогу безпосередньо надходити в печінку з жирових депо через портальну систему. Синтез білків гострої фази носить адаптивний характер, але в умовах тривалої персистенції може бути причетним до розвитку низки патологічних проявів, з яких найбільшу увагу привертають зміни у функціонуванні системи гемостазу та процеси формування характерної для ЦД 2 типу дисліпідеміїї.
При дисліпідемії у крові інсулінорезистентних осіб збільшується концентрація ЛПДНЩ, синтез яких активується внаслідок підвищеного надходження в печінку ВЖК, а також у результаті зниження супресуючої дії на цей процес інсуліну. Стимуляція ІЛ-6 продукції сироваткового амілоїду А є однією із основних причин зменшення вмісту в крові ЛПВЩ. Це пояснюється тим, що амілоїд А витісняє з ЛПВЩ аполіпопротеїн А1, внаслідок чого ліпопротеїнова частка стає «легкою здобиччю» для макрофагів, які переносять ЛПВЩ у тканини. Разом ці події призводять до формування характерної для інсулінорезистентності, ЦД 2 типу та МС дисліпопротеїнемії, основними проявами якої є підвищення рівнів ЛПДНЩ і Лп(а) та зниження вмісту в крові ЛПВЩ.
Для патологій, що розглядаються, загальним є також розвиток гіперкоагуляційного стану на тлі явної депресії фібринолітичної активності плазми крові. В основі активації згортальної системи лежить індукований цитокінами, насамперед ІЛ-6, синтез печінкою фібриногену та фактора Віллебранда, а пригнічення фібринолізу пов’язане з гіперпродукцією РАІ-1 і Лп(а), які є інгібіторами активатора плазміногену.
Зазначені зміни ліпопротеїнограми та показників гемостазу реєструються у хворих на ЦД 2 типу вже на етапі встановлення діагнозу за відсутності діабетичних ускладнень, тоді як при ЦД 1 типу, за наявності аналогічних зрушень з боку вуглеводного обміну, подібної неспецифічної реакції організму не спостерігається. У той же час перебіг реакцій гострої фази на тлі ЦД 2 типу не перешкоджає подальшій їх активації у разі додаткової дії шкідливих чинників довкілля. Це ж відбувається й при формуванні притаманних ЦД ускладнень.
Отже, ІЛ-6, крім локального й системного пригнічення чутливості до інсуліну, значною мірою відповідає за хронічну активацію ГГН осі та посилення синтезу білків гострої фази печінкою, а відтак, і формування низки патологічних проявів ЦД 2 типу.

Резистин
В останні роки дослідники звертають увагу ще на один адипоцитокін – резистин (сполучення слів «резистентність» та «інсулін»). Цей продукт жирових клітин представляє собою поліпептид, що містить 114 амінокислотних залишків і секретується у вигляді дисульфідзв’язаного димеру. Експресія резистинового гена індукується в процесі диференціювання адипоцитів, а секреція поліпептиду відбувається зрілими жировими клітинами. Встановлено, що резистин при додаванні до культури адипоцитів діє як інгібітор їх росту, що дало підстави розглядати його як чинник регуляції процесів адипогенезу.
Також було виявлено, що цей адипоцитокін може визначатися в периферичній крові мишей і щурів, а його кількість збільшується при генетично- і дієтозумовленому ожирінні та експериментальному моделюванні інсулінорезистентності й зменшується після застосування тіазолідиндіонів. На основі цих даних було висловлено припущення про можливий зв’язок резистину з ожирінням і ЦД та постульовано, що резистин є кандидатом для тлумачення механізму антидіабетогенної дії тіазолідиндіонів.
Було визначено, що введення резистину нормальним мишам послаблює толерантність до глюкози і пригнічує чутливість організму до інсуліну, і, навпаки, рівень глюкози в плазмі знижується при нейтралізації резистину специфічними антитілами. За деякими спостереженнями у хворих на ЦД 2 типу з ожирінням концентрація резистину в периферичній крові та вміст його в жирових клітинах також збільшені, проте пов’язана з цим цитокіном інсулінорезистентність не носить системного характеру, оскільки стосується зниження чутливості до інсуліну лише печінкової тканини. Однак питання про дійсну роль резистину в формуванні опасисто-асоційованної резистентності до інсуліну досі не вирішено через наявність низки суперечливих даних. Так, деякими дослідниками було встановлено, що ожиріння й інсулінова резистентність у людини, всупереч даним, отриманим на гризунах, супроводжуються зниженням експресії резистину. Більше того, інсулін і ТНФα, концентрація яких збільшена у пацієнтів із ожирінням, діють як інгібітори синтезу резистину.
Отже, стан проблеми участі резистину в регуляції інсулінової чутливості у людини залишається примарним. У цьому плані для остаточного її вирішення дуже важливо вивчити питання тотожності й розбіжності між молекулою резистину та механізмом його дії у мишей і людини.
Окрім вищезгаданих адипоцитокінів, жирова тканина секретує низку інших біоактивних сполук, включаючи адипсин, ІЛ-1, деякі компоненти комплементу, металопротеази, РАІ-1, судинно-клітинну адгезивну молекулу-1 (VCAM-1) та ангіотензиноген. Не виключено, що з часом у жировій тканині буде визначено й інші чинники. У сукупності ці фактори координують регуляцію енергетичного обміну, згортання крові, імунний захист, запальні реакції, функцію ендотелію й диференціювання адипоцитів. Підвищення їх вмісту в крові при ЦД 2 типу є додатковим фактором ризику розвитку АГ, формування серцево-судинних ушкоджень та атеросклерозу.

Підсумки
Слід наголосити, що жирова тканина хворих на ЦД містить значну кількість великих інсулінорезистентних адипоцитів зі зниженою здатністю акумулювати тригліцериди. В результаті збільшення в плазмі крові ВЖК відбувається накопичення ліпідів у м’язах, печінці й β-клітинах. Це явище набуває постійного характеру і призводить до стимуляції глюконеогенезу, втрати чутливості до інсуліну в м’язах і печінці та пригнічення секреції інсуліну β-клітинами острівців Лангерганса. Встановлено, що однією з причин такого порушення є дисфункція жирової тканини, яка прогресивно розвивається в міру збільшення ступеня ожиріння, особливо оментального характеру. Ця дисфункція характеризується не лише змінами в диференціюванні жирових клітин, але й порушеннями синтезу цими клітинами адипоцитокінів. Зокрема активується продукція цитокінів, що індукують стан інсулінорезистентності (ТНФα, ІЛ-6), та пригнічується синтез інсуліносенсибілізуючих адипоцитокінів (адипонектин). Певні зміни відбуваються й у генерації інших біологічно активних сполук жирових клітин. Звертає на себе увагу і той факт, що під час розгляду участі адипоцитокінів у патогенезі різних проявів ЦД слід враховувати їх пряму і непряму, локальну і системну дію. Так, згідно з однією з гіпотез ВЖК розглядаються як первинний чинник формування інсулінорезистентності, тоді як підвищення його концентрації у крові є наслідком ліполітичної дії ТНФα, а отже, ВЖК є медіатором системної дії цього адипоцитокіну. Сам же ТНФα володіє прямою локальною дією на блокування інсулінового сигнального шляху, принаймні в клітинах жирової тканини та м’язах. Інший адипоцитокін – ІЛ-6 – володіє і місцевою, і системною активністю.
Отже, в основі розвитку ЦД 2 типу лежить первинне порушення функціонування жирової тканини, що дало змогу деяким дослідникам розглядати цю патологію не як цукровий, а як ліпідний діабет. З цього погляду підвищення толерантності організму до глюкози й інсулінорезистентність є вторинними проявами дисфункції жирових клітин. Крім того, інсулінорезистентність є основною причиною формування таких проявів захворювання, як дисліпідемія, гіперкоагуляція, пригнічення фібринолізу й, можливо, АГ. При цьому головними ефекторами метаболічних пертурбацій є адипоцитокіни та інші активні продукти, що синтезуються «патологічними» жировими клітинами і мають пряме відношення до реєстрації симптомів хронічного стресу та хронічного запалення.
Дослідження останніх років виявили ще одну важливу обставину. Встановлено, що ожиріння супроводжується значущою акумуляцією у жировій тканині макрофагів кістковомозкового походження, кількість яких позитивно корелює з масою жирової тканини й у людини з ожирінням може становити 40% від загальної кількості клітин (у нормі їх близько 10%). Цей феномен пояснюється здатністю адипоцитів синтезувати хемоатрактант МСР-1, продукція якого в кілька разів збільшується при ожирінні. Цей атрактант специфічний для приваблення моноцитів і макрофагів, трансформація яких і виживання забезпечуються дією колонієстимулюючого фактора-1, який також синтезується адипоцитами. Акумульовані в жировій тканині макрофаги володіють тими ж якостями, що і периферичні, тобто спроможні продукувати всі притаманні ним активні сполуки, включаючи ТНФα , ІЛ-1, ІЛ-6, NO тощо. Отже, ці клітини можуть слугувати додатковим, а можливо, на певному етапі ожиріння і вирішальним джерелом синтезу жировою тканиною низки діабетогенних прозапальних цитокінів. До речі, їх утворення суттєво активується лептином, концентрація якого прогресивно збільшується з наростанням маси жирової тканини.
З погляду на вирішальну роль дисфункції жирової тканини у формуванні ЦД 2 типу закономірно постає питання про можливість її корекції з метою відновлення чутливості органів і тканин до інсуліну та підвищення функції β-клітин. Принципово позитивну відповідь на це питання можна отримати, аналізуючи результати досліджень терапевтичного ефекту тіазолідиндіонів (троглітазону, розиглітазону, піоглітазону). Ці сполуки є синтетичним лігандом PPARγ – головного фактора транскрипції генів, продукти яких беруть участь у процесах диференціювання преадипоцитів у адипоцити, їх дозрівання і апоптотичного вилучення великих жирових клітин. Застосування тіазолідиндіонів у хворих на ЦД 2 типу посилює чутливість до інсуліну самої жирової тканини, пригнічує ліполіз, зменшує вміст ВЖК у плазмі та концентрацію метаболітів тригліцеридів у м’язах, печінці й β-клітинах, що супроводжується зниженням інсулінорезистентності в цілому та поліпшенням функції підшлункової залози. Не вдаючись до аналізу механізмів такого ефекту тіазолідиндіонів, слід зазначити, що вони справляють модулюючу дію і на продукцію адипоцитокінів, зумовлюючи редукцію синтезу цитокінів інсулінової резистентності (ТНФα, резистин) та активуючи утворення інсуліносенсибілізатора адипонектину. Отже, є усі підстави вважати, що дисфункціональний стан жирової тканини не є сталим і його можна реверсувати за допомогою медикаментозного лікування. Проте цього частково можна досягти і за активного схуднення.

статья размещена в номере 22/1 за ноябрь 2007 года, на стр. 73, 78