Полнотекстовые журнальные статьи

Сучасні погляди на патогенетичну терапію артеріальної гіпертензії

у дітей та підлітків

Віталій Майданник, Микола Хайтович, Євген Сидорик, Анатолій Бурлака, Любов Глєбова

Обстежено 42 дітей з первинною артеріальною гіпертензією віком 12-16 років. Хворим основної групи (34 дитини) призначали небілет (небіволол) по 2,5‑5 мг 1 раз на день, хворим контрольної (8 дітей відповідного віку та статі) ‑ атенолол або папазол. Оцінювалась ефективність лікування за даними клінічного спостереження, добовим моніторингом артеріального тиску, параметрами ехокардіографії та допплєр-ехокардіографії, рівнем оксиду азоту в крові згідно ЕПР-спектроскопії. Відмічено, що  небілет у підлітків з артеріальною гіпертензією покращує добовий профіль артеріального тиску: знижує середньодобовий систолічний артеріальний тиск до норми, знижує індекс часу гіпертензії. Після відміни препарату добовий профіль залишається практично нормальним, продовжують покращуватись показники центральної гемодинаміки. Рівень оксиду азоту підвпливовм небілету суттєво не змінювався. Антиоксидантний комплекс ТРІ ВІ плюс достовірно підвищував рівень оксиду азоту в крові. Сучасні підходи до патогенетичної терапії артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків повинні будуватись на застосуванні препаратів, що здійснюють нейрогуморальну блокаду симпато-адреналової та ренін-ангіотензинової систем, зменшують дисфункцію ендотелію, сприяють синтезу оксиду азоту. 

Ключові слова: артеріальною гіпертензія, діти та підлітки, ендотеліальна дисфункція, небіволол, антиоксидантна терапія.

Вступ. Поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) в дитячому та підлітковому віці за даними різних авторів значно варіює і складає від 1 до 14% [1]. Своєчасна діагностика АГ часто утруднена. Так, доведено, що у половини хворих захворювання перебігає безсимптомно [2]. Розвиток ессенціальної АГ детермінований великою кількістю гемодинамічних, нейрогуморальних, метаболічних і ряду інших факторів, що взаємодіють між собою. Велику роль у формуванні і прогресуванні АГ відіграє дисфункція ендотелію, що виникає при порушенні співвідношення між возоконстрикторною та вазорелаксуючою ланками регуляції судинного тонусу. При цьому вазоконстрикція обумовлена переважно гіперактивацією симпато-адреналової (САС) та ренін-ангіотензин-альдостероновї систем (РААС) [3]. Оксидативний стрес відіграє значну роль в генезі серцево-судинних захворювань. Зокрема, супероксидний радикал ініціює проліферацію ендотелію.  Гіперпродукція вільних радикалів у судинній стінці [4-6] та недостатність оксидазотсинтазної системи порушують вазорелаксацію [7,8]. В подальшому відбувається прогресування захворювання і при стабілізації АГ порушується ниркова і центральна гемодинаміка, значно змінюється ехоморфологія серця [9,10].

Сучасні медикаментозні напрями терапії АГ полягають у впливі на нейрогуморальну регуляцію зі зниженням симпатичної гіперреактивності. Згідно з сучасних уявлень, одним із основних класів антигіпертензивних лікарських засобів є b-адреноблокатори. Доведено, що b-адреноблокатори пригнічують активність не тільки САС, а і РААС, останнє  за рахунок послаблення стимулюючого впливу катехоламінів на бета-адренергічні рецептори юкстагломерулярного апарату, який опосередковує вивільнення реніну [11].

             Високоселективний b₁-адреноблокатор ІІІ покоління небіволол володіє додатково властивістю стимулювати базальне вивільнення оксиду азоту, внаслідок чого здійснює не тільки нейрогуморальну блокаду САС і РААС, а й впливає на ендотеліальну дисфункцію, покращуючи вазодилатацію [12].В багатоцентрових дослідженнях показано, що небіволол володіє кращими гемодинамічними ефектами в порівннянні з атенололом [13, 14], контролює АТ і під час відпочинку і протягом фізичних вправ [15].

Відома роль антиоксидантів при лікуванні серцево-судинних захворювань [4-6]. Антиоксиданти зменшують продукцію вільних радикалів в судинному ендотелії, попереджують надмірне витрачання оксиду азоту (NO).

            Метою нашої роботи було оцінити ефективність застосування небілету (небівололу)  та антиоксидантного комплексу ТРІ ВІ плюс при лікуванні дітей та підлітків з АГ.

Матеріал і методи. Під спостереженням знаходилось 42 дітей та підлітків у віці 12-16 років з АГ. При включенні хворих в обстеження ми використовували наступні критерії: наявність порушень добового профілю артеріального тиску у вигляді стабільної або лабільної АГ згідно добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ), схильність до симпатикотонії [16]. При цьому 34 хворих склали основну групу, тоді як 8 хворих (6 хлопчиків і 2 дівчаток) 13-16 років зі схожим перебігом захворювання ‑ контрольну.

У хворих з низьким рівнем комплексів NO-Hb в крові (нижче 8 ум.од.) достовірно (P<0,05) більші були середньодобова частота серцевий скорочень (ЧСС), мінімальна ЧСС, індекс часу гіпертензії діастолічного АТ в нічний час (відповідно 84,96±0,45 за 1 с проти 74,3±0,45 за 1 с, 58,4±0,03 за с проти 52,3±0,29 за с, 8,4±0,02% проти 0) і достовірно нижчий мінімальний пульсовий АТ (відповідно 23,57±0,23 мм рт ст. проти 31,3±0,29 мм рт ст.). Все це свідчить про те, що симпатикотонія (тахікардія, зростання діастолічного та зниження пульсового тиску) поєднується з низьким рівнем оксиду азоту.

Небілет (небіволол) „Berlin-Chemie Menarini Group”. призначався дітям основної групи у вигляді монотерапії  в дозі ½ ‑1 таблетка (в залежності від маси тіла та значення середньодобового АТ) 1 раз на добу протягом 1 тижня стаціонарного та 2 тижнів амбулаторно лікування. Хворі з групи контролю отримували атенолол або папазол. Оцінку ефективності  лікування проводили через 3-5 днів після початку прийому небілету (ДМАТ і ЕхоКГ) та через тиждень після відміни препаратів за даними клінічного спостереження, параметрами ДМАТ, рівнем комплексів NO з гемоглобіном (NO-Hb), що визначали методом електронного парамагнітного резонансу (ЕПР), ЕхоКГ. Потім хворим призначався препарат ТРІ ВІ плюс, оцінювали ефективність його впливу на рівень NO-Hb, трансферину та церулоплазміну.

Отримані дані обробляли за допомогою програми Microsoft Excel з розрахунком середнього значення, помилки середнього. Статистичну значимість відмінностей визначали за допомогою критерію t Ст’юдента.

Результати та їх обговорення. Відмічено значно кращий нормалізуючий вплив небілету на систолічний і діастолічний артеріальний тиск в порівнянні з препаратами, що отримували діти з групи контролю. Клінічний ефект виникав з 2-3 дня після призначення і тримався після відміни небілету. Так, згідно з даних ДМАТ у хворих дослідної групи  на 3-5 день прийому небілету до нормальних показників знизився  середньодобовий систолічний АТ, середньодобова ЧСС, знизився максимальний систолічний АТ (відповідно в середньому з 129,42±0,34 мм рт ст. до 121,68±0,36 мм рт ст., з 88,8±0,39 за 1 хв до  79,3±0,39 за 1 хв, з 176,57±0,53 мм рт ст. до 155,28±0,45; P<0,05). Найбільш значимо  знизився індекс часу гіпертензії діастолічного АТ в денний період (з 49,7±0,63% до 6,68±0,34%; P<0001). Спостерігалась тенденція до зниження середніх значень індексу часу  гіпертензії систолічного АТ (з 57,3±0,54% до 45,42±0,64%), однак ця різниця виявилася недостовірною (P>0,05). Через тиждень після відміни препарату середньодобовий систолічний АТ залишався в межах нормальних показників. У хворих контрольної групи не відмічено статистично достовірної реакції показників добового профілю АТ.

Згідно з даних ЕхоКГ у хворих дослідної групи через тиждень після відміни небілету показники центральної гемодинаміки не відрізнялись від тих, що були під час прийому, однак достовірно зросла систолічна швидкість у висхідному відділі аорти (0,685±0,03 м/с проти 0,597±0,02 м/с; P<0,05). У хворих контрольної групи після відміни гіпотензивних препаратів достовірно знизився ударний об’єм. Наші результати співпадають з даними інших дослідників [17].

Рівень оксиду азоту в середньому не змінився на фоні прийому небілету. Призначення ТРИ ВІ плюс по 1 таблетці 1 раз на день протягом місяця приводило до зростання рівня оксиду азоту. Вказані зміни мали статистично достовірний характер (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка деяких показників оксидативно-антиоксидантного гомеостазу у дітей з артеріальною гіпертензією під впливом ТРІ ВІ плюс

Таким чином, небілет у підлітків з артеріальною гіпертензією покращує добовий профіль артеріального тиску, зокрема знижує до норми середньодобовий систолічний артеріальний тиск та індекс часу гіпертензії. Після відміни препарату добовий профіль залишається практично нормальним, продовжують покращуватись показники центральної гемодинаміки. Рівень оксиду азоту суттєво не змінювався, можливо позитивні зміни гемодинаміки під впливом небілету пояснюються його кращим біозасвоєнням. Антиоксидантний комплекс ТРІ ВІ плюс достовірно підвищував рівень оксиду азоту в крові хворих дітей..

Проведені дослідження дають підставу вважати, що сучасні підходи до патогенетичної терапії артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків повинні будуватись на застосуванні препаратів, що здійснюють нейрогуморальну блокаду симпато-адреналової та ренін-ангіотензинової систем, зменшують дисфункцію ендотелію, сприяють синтезу оксиду азоту. 

Література

1.                  Александров А.А. Повышение артериального давления в детском и подростковом возрасте (Ювенильная артериальная гипертония) // РМЖ 1997; 9; 559-565.

2.                  Леонтьева И.В., Агапитов Л.И.. Метод суточного мониторирования артериального давления в диагностике артериальной гипертензии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии.    2000.   №2. - С. 32-38.

3.                  Майданник В.Г., Хайтович М.В., Чернишова О.В. Особливості стану симпато-адреналової та ренін-ангіотензинової систем у дітей з вегетативними дисфункціями / Материалы ІІ Всеукраинской научно-практической конференции "Актуальные вопросы детской кардиоревматологии", 16-18 апреля 2003, г. Евпатория // Вестник физиотерапии и курортологии 2003.   №1. - С.19.

4.                  Touyz RM. Reactive oxygen species in vascular biology: role in arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther.  2003 May;1(1):91-106.

5.                  Ward NC, Hodgson JM, Croft KD, Clarke MW, Burke V, Beilin LJ, Puddey IB. Effects of vitamin C and grape-seed polyphenols on blood pressure in treated hypertensive individuals: results of a randomised double blind, lacebo-controlled trial // Asia Pac J Clin Nutr.  2003;12 Suppl:S18.

6.                  Rodriguez-Porcel M, Herrman J, Chade AR, Krier JD, Breen JF, Lerman A, Lerman LO. Long-term antioxidant intervention improves myocardial microvascular function in experimental hypertension. Hypertension.  2004 Feb;43(2):493-8.

7.                  Майданник В.Г., Хайтович М.В., Литвин Б.С., Сидорик Є.П., Бурлака А.П. Порушення дилатаційної ланки регуляції кровообігу у дітей з артеріальною гіперетензією / Матеріали ІІІ національного конгресу ревматологів України (Дніпропетровськ, 23-26 жовтня 2001 р.) // Ревматологічний журнал   Додаток, 2001.  С.74-75.

8.                  Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Чернышова О.В. Нарушения в системе синтеза оксида азота у детей с вегетативными дисфункциями / Материалы VIII конгресса педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии (Москва, 18-21 февраля 2003 г.). - 2003. - С.210.

9.                  Хайтович М.В., Кундін В.Ю., Місюра Л.І., Гордок О.О., Мухіна О.К., Недашківська І.М. Стан ниркової гемодинаміки у дітей з артеріальною гіпертензією / В кн. Матеріали конгресу педіатрів України "Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі" (7-9 жовтня 2003 р., Київ). К. - 2003. - С.93-94.

10.              Хайтович Н.В., Глебова Л.П., Мисюра Л.И., Ющик Е.А. Состояние центральной гемодинамики и эхоморфологии сердца у детей с артериальной гипертензией / В кн. Матеріали конгресу педіатрів України "Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі" (7-9 жовтня 2003 р., Київ). К. - 2003. - С.99-101.

11.              Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Соплевенко А.В., Иванова Н.А., Стеценко Т.М. Кандесартан - новый блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: особенности фармакологи и опит использования при артериальной гипертензии // Кардіологія . - 2004.   №1. - С.55-65.

12.              Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation.  2001 Jul 31;104(5):511-4.

13.              von Fallois J, Faulhaber HD. Nebivolol, a beta blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study // Schweiz Rundsch Med Prax.  2001 Mar 15;90(11):435-41. 

14.              Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta-blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs. nebivolol. Eur J Heart Fail.  2003 Oct;5(5):621-7.

15.              Predel HG, Mainka W, Schillings W, Knigge H, Montiel J, Fallois J, Agrawal R, Schramm T, Graf C, Giannetti BM, Bjarnason-Wehrens B, Prinz U, Rost RE.Integrated effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on exercise performance, energy metabolism, cardiovascular and neurohormonal parameters in physically active patients with arterial hypertension. J Hum Hypertens.  2001 Oct;15(10):715-21.

16.  Майданник В.Г., Хайтович М.В., Місюра Л.І., Солдатова О.В., Іванишин Л.Я. Порушення добового профілю артеріального тиску у дітей та підлітків з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство а гінекологія. – 2003. ‑ №6. – С.23‑28.

17.  Визир В.А., Березин А.Е. Влияние небиволола на кардиогемодинамические характеристики и функцию эндотелия у больных с артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. – 2003. ‑ №6. – С.60‑64.

© Кафедра педиатрии №4 НМУ им. А.А. Богомольца 2001-2006

Администрирование сайта - Николай Хайтович  Web-сопровождение - Александр Чебан, Роман Терлецкий