Данная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Ключевые слова: рак молочной железы, эпидемиология, факторы риска, диагностика, лечение.

Резюме: В статье изложены современные аспекты диагностики и лечения больных раком молочной железы — наиболее распространенного онкологического заболевания у женщин во всем мире. Подробно представлен алгоритм диагностики заболеваний молочных желез. Особое внимание уделяется составным частям комплексного лечения — хирургическому, лучевому, химиотерапевтическому и гормонотерапевтическому методам.

Эпидемиология

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием женщин в мире. По данным ВООЗ, каждый год в мире регистрируется более миллиона новых случаев РМЖ. Наиболее высокие показатели заболеваемости женщин РМЖ отмечены в экономически развитых странах Европы, США, Канаде. В большинстве стран эта патология занимает первое место в структуре онкологических заболеваний женского населения. В среднем в США развитие данного заболевания отмечено у каждой восьмой женщины, несколько меньше в странах Европы, где заболевает каждая десятая женщина. В Украине РМЖ представляет не менее актуальную проблему, что связано с высокой, постоянно возрастающей заболеваемостью (58,8 на 100 000 женского населения в 2002 году) и смертностью больных. Удельный вес женщин, больных РМЖ, в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗН) составляет 18,9%, удельный вес смертности от РМЖ — 19,9% (наиболее частая причина смерти у женщин старше 30 лет) [3].

Таким образом, РМЖ характеризируется (начиная с 60-х годов) постепенным и неуклонным ростом, и ни в одной стране мира не зарегистрировано тенденции к снижению заболеваемости, как это отмечено с некоторыми другими онкологическими заболеваниями.

Факторы риска развития РМЖ

К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные или экзогенные воздействия на организм женщины, которые в той или иной мере способствуют развитию заболевания. Особое внимание уделяют следующим факторам риска.

• Возраст. Показатель заболеваемости РМЖ возрастает у женщин после 40 лет и постепенно снижается после 74 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 50–60 лет. До 30 лет это заболевание встречается крайне редко. Однако в последнее время отмечена тенденция роста заболеваемости и в молодом возрасте.
• Гормональные факторы. Среди гормональных факторов огромное значение имеют: раннее начало месячных (менархе) — до 12 лет и позднее наступление менопаузы — после 54 лет; отсутствие беременности в течение жизни; прерывание беременностей; нерегулярная половая жизнь и отсутствие удовлетворения от нее. Отмечен повышенный риск развития РМЖ у поздних (после 35 лет) первородящих женщин.
• Наследственность. Из наследственных факторов значение имеет наследование мутантных суппрессивных генов BRCA1 и BRCA2. Около 10 % случаев развития РМЖ имеет наследственную природу. Более высоким риском заболеть обладают те женщины, которые имеют кровных родственников, болевших другими онкологическими заболеваниями (рак толстой кишки, яичников, матки, желудка и легких).
• Вредные факторы окружающей среды. Среди вредных факторов окружающей среды особенно выделяют воздействие ионизирующей радиации, электромагнитного поля, злоупотребление алкоголем, курение, травмы молочных желез. Отдельно отмечают влияние характера питания: повышенное употребление жиров и белков способствует развитию РМЖ, в то время как употребление пищи, богатой клетчаткой, витаминами, морепродуктами, может способствовать профилактике данного заболевания. Наличие дисгормональных пролиферативных заболеваний, а также доброкачественных опухолей молочных желез (фиброаденом, аденом, внутрипротоковых папиллом) также относят к факторам, способствующим развитию РМЖ.

Таким образом, РМЖ развивается под влиянием комплекса факторов: наследственной предрасположенности и конституциональных особенностей женщины, способа жизни и вредных воздействий окружающей среды.

Диагностика

Диагностический алгоритм предполагает проведение следующих последовательных мероприятий: осмотр; пальпация молочных желез и подмышечных, надключичных лимфатических узлов; маммография и УЗИ молочных желез; пункционная или трепан-биопсия опухоли. Для оценки распространенности процесса показано проведение рентгенографии легких и УЗИ печени, сканирование костей (табл. 1).

Таблица 1. Алгоритм диагностики РМЖ.

РМЖ относится к заболеваниям, которые можно диагностировать при физикальном обследовании — осмотре и пальпации, так называемые визуальные локализации. Однако ранние, доклинические стадии болезни диагностировать значительно труднее, что требует применения инструментальных методов.

Для диагностики ранних стадий в развитых странах мира используют маммографический скрининг. В соответствии с методикой скрининга обследуют всех практически здоровых женщин в возрасте после 50 лет (в некоторых странах после 40 лет). Маммография позволяет диагностировать опухоли размером меньше 1 см, до клинического их проявления. Опыт экономически развитых стран говорит о том, что благодаря ранней диагностике РМЖ, вследствие скрининговых мероприятий, возможно достичь снижения смертности больных на 30% и повысить 5-летнюю выживаемость ранних стадий до 95–98%.

Специфичность маммографии очень высока и составляет около 94–99%. Чувствительность в определении рака молочной железы у женщин старше 50 лет достигает 90%. В более молодом возрасте она ниже, поэтому проведение скрининга у женщин до 40 лет имеет низкую эффективность

Пленочные маммографы используют в большинстве стран мира. Они обладают хорошей разрешающей способностью в определении ранних стадий РМЖ, минимальной лучевой нагрузкой и относительной дешевизной по сравнению с компьютерной и ЯМР-маммографией. Достаточно широко применяются также цифровые маммографы, обладающие минимальной лучевой нагрузкой.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез было введено в клиническую практику с 1951 года, но общепринятым стало в 80-х годах. Оно входит в комплекс необходимых методов при исследовании молочной железы. Наиболее эффективно это исследование у женщин до 35 лет. Определяемое при УЗИ подозрительное солидное образование может быть прицельно пропунктировано с минимальным дискомфортом для пациентки.

Морфологический (цитологический и патогистологический) метод исследования опухолей входит в триаду обязательных методов обследования больных РМЖ, наравне с клиническим осмотром, пальпацией и инструментальными методами (маммографии и УЗИ). Метод пункционной биопсии стал всемирным стандартом диагностики заболеваний молочной железы ввиду его информативности, безопасности и экономической эффективности. Большинство биопсий как в нашей стране, так и за рубежом выполняется обычным шприцом с иглой для инъекций, так называемая тонкоигольная биопсия. Основной задачей данного метода является адекватный забор цитологического материала. Если планируется неоадъювантное (предоперационное) лечение, то для правильной, всеобъемлющей диагностики рекомендуется выполнение трепан-биопсии, при отсутствии противопоказаний к ее выполнению. Это легко выполняемая процедура, которая позволяет получить достаточный материал для патогистологического исследования, что обеспечивает точную диагностику опухоли, ее характер и дает онкологу информацию для выбора тактики лечения. При выполнении трепан-биопсии, как правило, отсутствуют такие осложнения, как механический разнос опухолевых клеток, разрушение опухоли, массивные кровотечения.

Кроме этого, в практике используют также эксфолиативную цитологию (мазок-отпечаток) выделений из сосков для обнаружения злокачественных клеток при дифференциальной диагностике пролиферативных процессов в протоковой системе. Эксцизионная биопсия со срочным гистологическим исследованием иногда является окончательным и решающим этапом диагностики РМЖ, которая в 99% случаев дает верное заключение о природе заболевания.

Для установления диагноза важно оценить состояние не только опухоли, но и регионарного лимфатического аппарата, а также областей наиболее частого метастазирования опухоли. Состояние регионарных лимфатических коллекторов может быть определено путем проведения УЗИ подмышечных и надключичных областей, компьютерной томографии средостения. С целью цитологической верификации осуществляется пункционная биопсия лимфоузлов.

В диагностике отдаленных метастазов следует использовать рентгенологический метод (легкие, кости), компьютерную томографию, МРТ (головной мозг, печень), радионуклидное сканирование скелета, УЗИ органов брюшной полости и малого таза. Биохимические исследования содержания в крови щелочной фосфатазы, трансаминаз, Са+, креатинина, лактат дегидрогеназы и др. могут свидетельствовать об активности процесса.

Опухолевые маркеры определяют для оценки эффективности терапии, мониторинга и прогнозирования течения заболевания. Сывороточные (опухолевые) маркеры РМЖ (СА-15-3, МСА, РЭА) представляют собой макромолекулы, в основе которых — белки с углеводным или липидным компонентом. Наличие и концентрация их в периферической крови коррелирует, в определенной степени, с наличием и ростом злокачественной опухоли в каждом конкретном случае.

Лечение

Комплексное лечение больных раком молочной железы предполагает использование хирургического метода, лучевой терапии, химиотерапии и гормонотерапии. Применение методов иммунотерапии находится в стадии разработки и изучения.

Хирургическое лечение. Развитие хирургического лечения РМЖ прошло путь от увеличения до уменьшения объема удаляемых тканей молочной железы и регионарного лимфатического аппарата. Мастэктомия как радикальная операция лечения РМЖ была обоснована В. Холстедом еще в 1894 году. Операция состоит в моноблочном удалении молочной железы с опухолью, большой и малой грудных мышц и клетчатки с лимфатическими узлами подключичной, подмышечной и подлопаточной областей. Многие хирурги предлагали различные варианты модификации мастэктомий, но наибольшее распространение получила мастэктомия по Пейти-Дайсону (1932). Эта операция является менее травматичной в силу того, что большая грудная мышца не удаляется, что способствует лучшей реабилитации больных. Постепенно данный вид оперативного вмешательства вытеснил операцию Холстеда. Тем не менее, операция Холстеда в клинической практике применяется в тех случаях, когда опухоль распространяется на большую грудную мышцу, а также когда подключичные метастатические лимфатические узлы с ней спаяны изнутри и предшествующее неоадъювантное лечение не привело к необходимой регрессии процесса.

Проявление постмастэктомического синдрома (лимфостазы, контрактуры плеча) уменьшилось до 30–40 % после введения в практику операции Пейти-Дайсона. Расширение объема операции до удаления парастернальных и надключичных лимфоузлов в составе стандартного объема радикальной мастэктомии не получило признания в мире. Это было связано с тем, что увеличение травматизма и осложнений операции не привело к ожидаемому повышению 5–летней выживаемости. Стремление уменьшить травматизм мастэктомии отразилось в применении и внедрении функционально-сберегающей мастэктомии, разработчиком которой был Ж. Мадден (1970). Данная операция является альтернативой мастэктомии по Пейти и предполагает удаление молочной железы с опухолью, подмышечную лимфаденэктомию с сохранением большой и малой грудных мышц. При этом объем подмышечной лимфаденэктомии остается прежним. Сохранение обеих грудных мышц существенно улучшает восстановление лимфодренажа от верхней конечности на стороне операции. Поэтому частота лимфостазов после функционально-сберегающей модифицированной мастэктомии снизилась до 10–20%.

Таким образом, в настоящее время большинство онкологов отдают предпочтение мастэктомии по Пейти при хирургическом лечении больных РМЖ, при наличии метастазов в подключичных и подмышечных лимфатических узлах. Удаление малой грудной мышцы создает необходимый доступ для удаления этих групп лимфатических узлов. Показано, что 5-летние результаты применения модифицированной мастэктомии по Маддену не отличаются от результатов после мастэктомии по Пейти у больных I–II стадий РМЖ. Сохранение обеих грудных мышц позволяют адекватно и в достаточном объеме выполнять подмышечную и подключичную лимфаденэктомию, несмотря на незначительные технические сложности.

Параллельно с развитием функционально-сохраняющего направления хирургического лечения РМЖ развивается направление органосохраняющих операций (ОСО). Благодаря масштабным рандомизированным исследованиям в США, Италии, Франции, Англии и других европейских странах, начатым в 70-х годах, была доказана безопасность, адекватность и эффективность органосохраняющих операций при лечении ранних (I–II) стадий РМЖ. Была отмечена одинаковая 5–10-летняя выживаемость больных и частота развития рецидивов в сравнении с больными, которым выполняли мастэктомию (табл. 2).

Таблица 2. Частота развития рецидивов после мастэктомий и ОСО с послеоперационной лучевой терапией в сравнительных рандомизированных исследованиях.

В основе органосохраняющего лечения РМЖ лежит комплексный подход с применением хирургии, химиотерапии, гормонотерапии и лучевой терапии. Повышение уровня ранней диагностики РМЖ позволяет в большинстве стран мира применять ОСО у 70–80 % больных с ранними стадиями.

На сегодняшний день с позиции адекватной реабилитации и результатов лечения в сравнении с мастэктомией изучается эффективность выполнения одномоментных мастэктомий с протезированием молочных желез в тех случаях, когда сохранить молочную железу с помощью ОСО невозможно.

Онкологи также изучают возможность уменьшения объема лимфаденэктомии при отсутствии клинически и инструментально определяемых метастазов в подмышечных лимфатических узлах. Для морфологической оценки состояния подмышечных лимфоузлов проводят биопсию пограничных лимфатических узлов. В случаях отсутствия метастазов в пограничных лимфоузлах, подмышечную лимфаденэктомию проводить не рекомендуют. Эти исследования также находятся на этапе анализа данных [14], но существующие международные стандарты относят лимфаденэктомию к обязательным компонентам в составе хирургического лечения РМЖ.

Химиотерапия. Оперативное лечение и лучевая терапия обеспечивают местный контроль болезни, но отдаленные результаты зависят от существования и темпа развития отдаленных микрометастазов, которые на момент лечения могут не определяться [6].

В настоящее время доказана эффективность адъювантной химиотерапии у больных при наличии метастазов в лимфатических узлах [2, 4]. Современные стандарты лечения больных РМЖ указывают на необходимость проведения адъювантной полихимиотерапии при отсутствии метастазов в лимфатических узлах в случае низкой дифференцировки опухоли (G), размере ее более 1 см, молодом возрасте пациенток (до 40 лет), отсутствии экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) в клетках [1], так как эти пациентки представляют группу повышенного риска развития метастазов (табл. 3).

Tаблица 3. Критерии риска развития метастазов у больных РМЖ (Сент-Галлен, 2003).

Из наиболее изученных схем адъювантной химиотерапии особое внимание заслуживает комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (ЦМФ), которая представляет химиотерапию первой линии в адъювантном лечении РМЖ. При развитии резистентности к химиотерапии первой линии применяют комбинации с антрациклинами (ДЦ – доксорубицин + циклофосфамид, ДЦФ – доксорубицин + циклофосфамид + фторурацил, ДЦМФ – доксорубицин + циклофосфамид + фторурацил), которые представляют вторую линию химиотерапевтического лечения больных РМЖ. В случае неэффективности указанных схем используют препараты нового поколения (третьей линии): таксаны, капецитабин, винорельбин, гемзар.

Таксаны играют важную роль в лечении больных метастатическим РМЖ. Изучаются данные применения таксанов в качестве первой линии химиотерапии при адъювантном лечении РМЖ у больных с высоким риском метастазирования.

5-фторурацил (5-ФУ) — фторпиримидин из группы антиметаболитов, используется в клинической практике в течение 40 лет и позволяет при монотерапии получить объективный эффект у 15–25% больных метастатическим РМЖ. Капецитабин представляет собой пероральную форму 5-ФУ; препарат превращается в 5-ФУ с помощью тимидинфосфорилазы, фермента, который преимущественно концентрируется в опухолевой ткани. Монотерапия капицетабином является единственным зарегистрированным режимом у больных РМЖ, рефрактерным к таксанам. Применение капицетабина с таксаном в лечении метастатического РМЖ, резистентного к ХТ антрациклин-содержащим комбинациям, характеризуется повышением частоты ответа опухоли на 10–14%.

Определение в клетках опухоли повышенной экспрессии белка HER-2/neu указывает на возможность применения рекомбинантных антител к нему — герцептин [6]. Комбинация герцептина с другими противоопухолевыми прапаратами увеличивает на 20–25% ответ опухоли и метастазов при лечении метастатического процесса. Механизм действия герцептина заключается в противодействии сигнальным механизмам роста, свойственным онкогену HER-2/neu, ускорении интернализации и деградации рецепторных белков HER-2/neu и последующей гибели клетки [12].

Современные пути терапии РМЖ используют различные мишени опухолевой клетки. Одной из таких мишеней является процесс ангиогенеза, который обеспечивает развитие опухоли и метастазов. Важнейшим регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), ключевая роль которого в неоангиогенезе РМЖ доказана [9]. Высокая экспрессия ФРЭС свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и влиянии на чувствительность опухолей к гормональному и химиотерапевтическому лечению [10]. Для угнетения биологически активных форм ФРЭС отмечены эффективные результаты применения моноклональных антител к нему в составе схем химиотерапевтического лечения больных РМЖ.

Гормонотерапия (ГТ). РМЖ относится к гормонально зависимым (чувствительным) опухолям. Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках опухолей объясняет механизм стимулирующего влияния гормонов на рост опухоли. Эстрогены связываются с рецепторами в клетках РМЖ и стимулируют процесс пролиферации. Доказано, что при наличии повышенной экспрессии РЭ, РП чувствительность к ГТ будет проявляться у 60–65% больных. Однако известно также, что при отсутствии экспрессии РЕ, РП у 10% больных будет положительный ответ на применение ГТ.

Гормонотерапия в лечении РМЖ занимает одно из ведущих мест, наряду с хирургическим лечением и химиотерапией. В начале своего развития это была аблятивная ГТ, целью которой являлась ликвидация органов-продуцентов эстрогенов. Последовательно были разработаны и внедрены овариоэктомия, адреналэктомия и гипофизэктомия. На сегодняшний день применяется овариоэктомия или другие методы кастрации (медикаментозная, лучевая).

Развитие фармакологии сопровождалось внедрением в арсенал ГТ андрогенов, эстрогенов и прогестинов. Позже были изучены антиэстрогены, агонисты рилизинг факторов, современные ингибиторы ароматазы и селективные антиэстрогены [10, 11]. Одной из задач гормонотерапии является угнетение синтеза эстрогенов, или предупреждение контакта эстрогенов с опухолевой клеткой. Источниками синтеза эстрогенов являются яичники, а в менопаузе — надпочечники, сама опухоль, метастазы, жировая клетчатка и мышцы. В менопаузе эстрогены синтезируются путем конверсии андрогенов при помощи фермента ароматазы [11].

Профилактическое назначение гормонотерапии заключается в применении антиэстрогенов (тамоксифен, фарестон и др.), а также высокоселективных ингибиторов ароматазы. При назначении гормонотерапии главными определяющими факторами являются возраст больных, экспрессия РЕ, РП в клетках опухоли и менструальный статус. Важно, чтобы развитие ранней менопаузы было подтверждено биохимически, на основании определения сниженного уровня в крови фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

До развития менопаузы главной задачей гормонотерапии больных РМЖ является подавление функции яичников. Для этого используют хирургическую, лучевую или медикаментозную кастрацию. Эти методы применяют в случае высокого риска метастазирования РМЖ или лечения метастатического процесса у больных с РЭ+, РП+ опухолями (таблицы 4, 5).

Tаблица 4. Рекомендации по проведению адъювантной терапии при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах (ESMO 2003)

Tаблица 5. Рекомендации для проведения адъювантной терапии у больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах (ESMO 2003)

В постменопаузальном возрасте у больных РМЖ ранних стадий в качестве адъювантной гормонотерапии применяют антиэстрогены. Проведенный мета-анализ результатов лечения тамоксифеном у 37 000 больных в течение 5 лет после хирургического лечения показал снижение частоты развития рецидивов на 42% и смертности — на 25% в сравнении с больными без применения гормонотерапии.

Недавно были опубликованы предварительные результаты одного из наиболее крупных исследований (9366 больных) — рандомизированного сравнительного изучения эффективности тамоксифена и аримидекса (ингибитор ароматазы) в отдельности и совместно [13]. Было продемонстрировано, что лечение аримидексом обеспечивает снижение риска рецидивирования у больных с положительным гормональным статусом опухоли на 22% по сравнению с лечением тамоксифеном. Лечение аримидексом обеспечило также снижение риска возникновения контрлатерального РМЖ на 58% при отсутствии повышения частоты осложнений в сравнении с лечением тамоксифеном. Полученные данные позволяют рекомендовать аримидекс (и другие ингибиторы ароматазы) в качестве первой линии адъювантной гормонотерапии больных РМЖ в менопаузе или назначать его в случае развития резистентности при лечении тамоксифеном [7].

Лучевая терапия (ЛТ) занимает важное место в лечении больных РМЖ. Оказывая местное воздействие на послеоперационную область и пути лимфооттока, она выполняет задачу профилактики развития рецидивов болезни и роста метастазов в тех группах лимфатических узлов, которые не были удалены при оперативном лечении (парастернальные и надключичные). В значительной степени благодаря возможности применять лучевую терапию развиваются также органосохраняющие операции. Сегодня ЛТ применяют как стандарт при органосохраняющем лечении больных РМЖ в послеоперационном периоде, а также после мастэктомий при местнораспространенном процессе [8]. Облучению подвергают молочную железу (СОД 50–55 Грей), послеоперационный рубец (СОД 10–15 Грей), надключичные (СОД 40 Грей), подключичные и парастернальные области (СОД 45 Грей). Многие рандомизированные исследования показали уменьшение частоты развития рецидивов в 2–4 раза благодаря применению послеоперационной лучевой терапии.

Предоперационная лучевая терапия применяется для лечения воспалительной и отечно-инфильтративной форм РМЖ в качестве этапа комплексной терапии. При этом облучают молочную железу, подмышечную и надключичные области. Интенсивные методики облучения применяются все реже в связи с вытеснением их неоадъювантной химиотерапией. Самостоятельно лучевая терапия в лечении больных практически не применяется, за исключением тех случаев, когда хирургическое лечение противопоказано или больные отказываются от операции.

Заключение

Диагностика РМЖ должна обеспечивать наиболее раннее выявление патологии на начальных стадиях процесса. Достичь этого возможно путем широкого внедрения маммографического скрининга, активного выявления патологии при самоосмотре женщинами и профосмотрах в общебольничной сети.

Лечение больных РМЖ должно быть комплексным, с применением хирургии, химиотерапии, гормонотерапии и лучевой терапии на основе существующих стандартов, утвержденных, исходя из анализа результатов современных многочисленных рандомизированных исследований.

Большие перспективы представляют новые препараты, действие которых направлено на рецепторы факторов роста опухолевой клетки, регуляторы клеточного цикла, апоптоза и ангиогенеза. Современные рандомизированные исследования с широким международным участием изучают эффективность этих новых биологических препаратов, их комбинаций с химиопрепаратами, что позволит разработать наиболее эффективные методы лечения РМЖ.

Литература

1. Тюляндин С. А., Переводчикова Н. И., Носов Д. А. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). – М.: Издательская группа РОНЦ, 2002.
2. Тюляндин С. А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы// Практическая онкология. – 2000. – № 2. – С. 3–11.
3. Федоренко З. П., Гулак Л. О., Горох Є. Л. та ін. Рак в Україні, 2002-2003// Бюлетень Національного канцер-реєстру України, Київ. – 2004. – № 5.
4. Bonadonna G., Zambetti M., Bumma C. et al. Multimodal treatment with primary single-agent epirubicin in operable breast cancer: 5-year experience of the Michelangelo Cooperative Group// Ann. Onc. – 2002. – Vol. 13 (7). – P. 1049–1058.
5. Buzdar A., O’Shaughnessy J., Booser D. et al. Phase II, Randomized, Double-Blind Study of Two Dose Levels of Arzoxifene in Patients With Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer// Journal of Clinical Oncology. – 2003. –Vol 21 (6). – P. 1007–1014.
6. Zemzoum І., Kates R., Ross J. et al. Invasion Factors uPA/PAI-1 and HER2 Status Provide Independent and Complementary Information on Patient Outcome in Node-Negative Breast Cancer// Journal of Clinical Oncology. – 2003. – Vol. 21 (6). – P. 1022–1028.
7. Fossati R., Confalonieri C., Torri V. et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31510 women// J. Clin. Oncology. – 1998. – Vol. 16 (10). – P. 3439–3460.
8. Golghirsch A., Glick G. H., Gelber R. D. et al. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer// J. Clin. Oncol. – 2001. – Vol. 19. – P. 3817–3827.
9. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of an-giogenesis in breast cancer// Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2001. – Vol. 37 (2). – P. 97–114.
10. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma// Int. J. Cancer. – 2000. – Vol. 89 (1). – P. 51–62.
11. Miller W., Santen R. Aromatase inhibition and breast cancer. – New York, 2001.
12. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial// Proc Am. Clin. Oncol. – 1998. – Vol. 17. – P. 98a (abstr. 377).
13. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trialasts’ Group// Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 2131–2139.
14. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes// Lancet. – 1997. – Vol. 349 (9069). – P. 1864–1867.